Международное непатентованное наименование (МНН)

гепарин натрия

Фармакотерапевтическая группа

антикоагулянтное средство прямого действия

Код АТХ

В01АВ01

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Антикоагулянт прямого действия; гепарин относится к группе среднемолекулярных гепаринов, замедляет образование фибрина. Антикоагулянтный эффект обнаруживается in vitro и in vivo, наступает непосредственно после внутривенного применения.

Механизм действия гепарина основан, прежде всего, на связывании его с антитромбином III – ингибитором активированных факторов свертывания крови: IIа (тромбина), IXa, Xa, XIa, XIIa (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор Х). Гепарин натрия связывается антитромбином III и вызывает конформационные изменения в его молекуле. В результате ускоряется связывание  антитромбина III с факторами свертывания крови IIа (тромбином), IXa, Xa, XIa и XIIa и блокируется их ферментативная активность. Связывание гепарина натрия с  антитромбином III имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины и состава молекулы (для связывания гепарина натрия с антитромбином III необходима пентасахаридная последовательность, содержащая 3-О-сульфатированный глюкозамин).

Наибольшее значение имеет способность гепарина в комплексе с антитромбином III ингибировать факторы свертывания IIа (тромбин) и Xа. Отношение активности гепарина натрия в отношении фактора Xa к его активности в отношении фактора IIа составляет 0,9-1,1.

Гепарин снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, стимулированную брадикинином, гистамином и другими эндогенными факторами, и препятствует таким образом развитию стаза. Гепарин натрия способен сорбироваться на поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд, что препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов.  Гепарин натрия замедляет гиперплазию гладких мышц, активирует липопротеинлипазу и, таким образом, оказывает гиполипидемическое действие и препятствует развитию атеросклероза.

Гепарин натрия связывает некоторые компоненты системы комплемента, понижая ее активность, препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин (т.е. обладает антиаллергическим эффектом). Гепарин натрия увеличивает почечный кровоток, повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами гепарин натрия может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина. Клиническое значение этих эффектов гепарина остается неопределенным и недостаточно изученным.

При остром коронарном синдроме без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST) гепарин натрия в комбинации с ацетилсалициловой кислотой уменьшает риск развития инфаркта миокарда и снижает смертность. При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ гепарин натрия эффективен при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации в сочетании с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов и при тромболитической терапии стрептокиназой (увеличение частоты реваскуляризации).

В высоких дозах гепарин натрия эффективен при тромбоэмболии легочной артерии и венозном тромбозе. В малых дозах гепарин натрия эффективен  для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.

После внутривенного введения действие препарата наступает практически сразу, не позднее 10-15 минут и длится недолго – 3-6 ч. После подкожного введения действие гепарина натрия начинается медленно - через 40–60 мин, но длится 8 ч.

Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромботический эффект гепарина натрия.

Фармакокинетика

После внутривенного введения максимальная концентрация (Сmax) достигается практически сразу, после подкожного введения - через 2–4 часа.

Связь с белками плазмы – до 95 %, Объем распределения очень маленький – 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы крови).

Не проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикулоэндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке. Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина натрия с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты.

Период полувыведения препарата (Т1/2) составляет 1–6 ч (в среднем 1,5 ч). Период полувыведения гепарина натрия увеличивается при ожирении, почечной и печеночной недостаточности, уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекционных заболеваниях, злокачественных новообразованиях.

Гепарин натрия выводится почками в виде неактивных метаболитов. При введении высоких доз возможно выведение (до 50 %) в неизмененном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Показания к применению

- профилактика и лечение венозных тромбозов (включая тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей; тромбоз почечных вен) и тромбоэмболии легочной артерии;

- профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с фибрилляцией предсердий;

- профилактика и лечение периферических артериальных эмболий (в т.ч. ассоциированных с митральными пороками сердца);

- лечение острых и хронических коагулопатий потребления (включая I стадию ДВС-синдрома);

- острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия,  инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ);

- инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: при тромболитической терапии, при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации (баллонная ангиопластика со стентированием или без него) и при высоком риске артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий;

- профилактика и терапия микротромбообразования и нарушений микроциркуляции, в т.ч. при гемолитико-уремическом синдроме; гломерулонефритах (включая волчаночный нефрит) и при форсированном диурезе;

- профилактика свертывания крови при гемотрансфузии, в системах  экстракорпоральной циркуляции (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, цитаферез) и при гемодиализе;

- обработка периферических венозных катетеров.

Способ применения и дозы

Гепарин вводят подкожно, внутривенно, болюсно или капельно.

Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде регулярных внутривенных инъекций, а также подкожно (в область живота).

Гепарин натрия нельзя вводить внутримышечно  из-за риска развития интрамускулярных гематом.

Подкожные инъекции предпочтительно выполнять в области передне-латеральной стенки живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или бедра), при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцами до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы). Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции, в послеоперационном периоде – вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости – более длительное время.

Начальная доза гепарина натрия, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5000 МЕ и вводится внутривенно, после чего лечение продолжают, используя подкожные инъекции или внутривенные инфузии.

Поддерживающие дозы определяют в зависимости от способа применения:

- при непрерывной внутривенной инфузии назначают по 1000 – 2000 МЕ/ч (24000-48000 МЕ/сут), разводя гепарин 0,9 % раствором натрия хлорида;

- при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 МЕ гепарина каждые 4-6 ч;

- при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15000-20000 МЕ или каждые 8 ч по 8000-10000 МЕ.

Лабораторный мониторинг эффективности и безопасности терапии гепарином натрия.

Дозу гепарина натрия необходимо корректировать на основании лабораторных показателей свертываемости крови. При применении гепарина натрия необходимо контролировать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или время свертывания крови (ВСК). Вводимая доза гепарина натрия считается адекватной, если АЧТВ в 1,5-2,5 раза превышает контрольные значения или если ВСК пациента в 2.5-3.0 раза выше контрольных значений.

При непрерывной внутривенной инфузии гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ каждые 4 часа с последующим увеличением или уменьшением скорости инфузии гепарина натрия  до достижения целевого уровня АЧТВ  (в 1,5-2,5 раза выше нормы), в дальнейшем определять АЧТВ каждые 6 часов.

При болюсном внутривенном введении гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ перед каждым болюсным введением с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия.

При подкожном введении гепарина натрия рекомендован контроль АЧТВ через 4-6 часов после инъекции с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия.

При подкожном введении малых доз гепарина натрия (5000 МЕ 2-3 раза в день) для профилактики тромбообразования регулярно контролировать АЧТВ не обязательно, т.к. оно увеличивается незначительно.

Непрерывная внутривенная инфузия является наиболее эффективным способом применения гепарина натрия, лучшим, чем регулярные (периодические) инъекции, т.к. обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию и реже вызывает кровотечения.

Применение гепарина натрия в особых клинических ситуациях

Первичная чрескожная коронарная ангиопластика при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: Гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 70–100 МЕ/кг (если не планируется применение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов) или в дозе 50–60 МЕ/кг (при совместном применении с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов).

Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: Гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 60 МЕ/кг (максимальная доза 4000 МЕ), с последующей внутривенной инфузией в дозе 12 МЕ/кг (не более 1000 МЕ/час) в течение 24–48 часов. Целевой уровень АЧТВ 50–70 сек или в 1.5-2.0 раза выше нормы;  контроль АЧТВ через 3, 6, 12 и 24 ч после начала терапии.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств с использованием низких доз гепарина натрия: Гепарин натрия вводится подкожно, глубоко в складку кожи живота. Начальная доза 5000 МЕ за 2 ч до начала операции. В послеоперационном периоде: по 5000 МЕ каждые 8-12 ч в течение 7 дней или до полного восстановления подвижности пациента (в зависимости от того, что наступит раньше). При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.

Применение в сердечно-сосудистой хирургии при операциях с использованием систем экстракорпорального кровообращения: Начальная доза гепарина натрия - не менее 150 МЕ/кг массы тела. Далее гепарин натрия вводится путем непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 15–25 капель/мин по 30000 МЕ на 1 л инфузионного раствора. Общая доза гепарина натрия обычно составляет 300 МЕ/кг веса (если предполагаемая продолжительность операции менее 60 минут) или 400 МЕ/кг массы тела (если предполагаемая продолжительность операции 60 и более минут).

Применение при гемодиализе. Начальная доза гепарина натрия: 25-30 МЕ/кг (или 10000 МЕ) внутривенно болюсно, затем непрерывная инфузия гепарина натрия 20000 МЕ/100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида со скоростью 1500-2000 МЕ/ч (если иное                не указано в руководстве по применению систем для гемодиализа).

Применение гепарина натрия в педиатрии. Адекватные контролируемые исследования применения гепарина натрия у детей  не проводились. Представленные рекомендации основаны на клиническом опыте.

Начальная доза: 75-100 МЕ/кг внутривенно болюсно в течение 10 мин.

Поддерживающая доза: дети в возрасте 1-3 месяцев - 25-30 МЕ/кг/ч (800 МЕ/кг/сутки), дети в возрасте 4–12 месяцев - 25-30 МЕ/кг/ч (700 МЕ/кг/сутки), дети старше 1 года - 18-20 МЕ/кг/час (500 МЕ/кг/сутки) внутривенно капельно.

Дозу гепарина натрия следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60-85 сек).

Продолжительность терапии зависит от показаний и способа применения. При внутривенном применении оптимальная длительность лечения составляет 7-10 дней, после чего терапию продолжают пероральными антикоагулянтами (рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты, начиная уже с 1 дня лечения гепарином натрия или с 5 по 7 день, а применение гепарина натрия прекратить на 4-5 день комбинированной терапии). При обширных тромбозах подвздошно-бедренных вен целесообразно проведение более длительных курсов лечения гепарином натрия.

Форма выпуска

Лекарственная форма Дозировка Срок годности Условия хранения   Упаковки
раствор для внутривенного и подкожного введения 5000 МЕ/мл 3 года В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 град.
1 мл - ампулы (10 шт.) - пачки картонные - По рецепту
1 мл - ампулы (250 шт.) - коробки картонные - для стационаров
1 мл - ампулы (5 шт.) - пачки картонные - По рецепту
1 мл - ампулы (500 шт.) - коробки картонные - для стационаров
5 мл - ампулы (10 шт.) - пачки картонные - По рецепту
5 мл - ампулы (250 шт.) - коробки картонные - для стационаров
5 мл - ампулы (5 шт.) - пачки картонные - По рецепту
5 мл - ампулы (500 шт.) - коробки картонные - для стационаров

Регистрационный номер

ЛП-002955. Дата регистрации 13.04.2015. Дата окончания действия 31.12.2025. Дата решения 14.04.2020. Дата переоформления 14.04.2020. Разрешён ввод в гражданский оборот: до 5 лет.

Наименование держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата

Общество с ограниченной ответственностью "Эллара" (ООО "Эллара")

Производитель

(Все стадии, включая выпускающий контроль качества)
Общество с ограниченной ответственностью "Эллара" (ООО "Эллара") 601122, Владимирская область, Петушинский район, г. Покров, ул. Франца Штольверка, д.20, стр. 2 Россия