Резорба Фарм-Синтез ЗАО (Россия)

Латинское наименование

Resorba

Действующее вещество

Золедроновая кислота*(Acidum zoledronicum)

АТХ:

M05BA08 Золедроновая кислота

Фармакологическая группа

Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

Нозологическая классификация (МКБ-10)

C79.5 Вторичное злокачественное новообразование костей и костного мозга
C80 Злокачественное новообразование без уточнения локализации
C90.0 Множественная миелома
E83.5.0* Гиперкальциемия
G95.2 Сдавление спинного мозга неуточненное
M84.4 Патологические переломы, не классифицированные в других рубриках

Состав

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
активное вещество:
золедроновой кислоты моногидрат 4,26 мг
(соответствует золедроновой кислоте безводной — 4 мг)
вспомогательные вещества: d-маннитол — 220 мг; натрия цитрат двухводный — 27,34 мг (в пересчете на безводный — 24 мг)
Растворитель в ампуле:
вода для инъекций 5 мл
Растворитель в контейнере полимерном
натрия хлорид 9,0 г
вода для инъекций до 1 л

Описание лекарственной формы

Лиофилизат: лиофилизированный порошок или пористая масса белого или почти белого цвета.

Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость без запаха.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - ингибирующее костную резорбцию.

Фармакодинамика

Препарат Резорба относится к новому классу высокоэффективных биcфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань. Подавляет активность остеокластов, не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Обладает также прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах.

In vitro установлено, что золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки миеломы и рака молочной железы, уменьшает риск их метастазирования. Ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и противоболевая активность.

Золедроновая кислота подавляет также пролиферацию клеток эндотелия человека. При гиперкальциемии, вызванной опухолью, снижает концентрацию кальция в сыворотке крови.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы. После начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая Cmax в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации: на 10% — после 4 ч и до менее чем 1% от Cmax — через 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1% от Cmax, до повторной инфузии на 28-й день.

Связь с белками плазмы — 56%. Не подвергается метаболизму.

Выводится почками в неизмененном виде в 3 этапа: 1-й и 2-й этапы — быстрое выведение препарата из системного кровотока, с Т1/2 — 0,24 ч и 1,87 ч соответственно, и 3-й этап — длительный, с Т1/2 — 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23–55%. Остальное количество препарата связывается с костной тканью, после чего происходит медленное обратное его высвобождение в системный кровоток и выведение почками; с калом выводится менее 3%. Общий плазменный клиренс — 2,54–7,54 л/ч. Он не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

Почечный клиренс положительно коррелирует с Cl креатинина и составляет 42–108% от Cl креатинина, составляющего в среднем 55–113%. У пациентов с тяжелой (Cl креатинина ≤20 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина от 20 до 50 мл/мин) клиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно от значений клиренса препарата у пациентов с Cl креатинина ≥84 мл/мин.

Показания

гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями;

метастатическое поражение костей при злокачественных сóлидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).

Противопоказания

повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;

выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин);

беременность и период кормления грудью;

детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью: нарушение функции почек; выраженная печеночная недостаточность (нет данных по применению); пациенты с бронхиальной астмой, чувствительные к ацетилсалициловой кислоте.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Нежелательные реакции по органам и системам перечислены ниже с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; иногда — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000 (включая отдельные сообщения).

Со стороны органов кроветворения: часто — анемия; иногда — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; иногда — головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко — спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит; иногда — размытость зрения; очень редко — увеит, эписклерит.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, анорексия; иногда — диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка, кашель.

Со стороны кожи и кожных придатков: иногда — зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — боли в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли; иногда — мышечные судороги.

Со стороны ССС: иногда — выраженное повышение или снижение АД; редко — брадикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушения функции почек; иногда — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны иммунной системы: иногда — реакции повышенной чувствительности; редко — ангионевротический отек.

Нарушения лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда — гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.

Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.

Прочие: часто — лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар), иногда — астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела.

При лечении пациентов бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства).

В очень редких случаях снижение АД на фоне терапии золедроновой кислотой приводило к обмороку или циркуляторному коллапсу.

Взаимодействие

В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие кальций, в частности раствор Рингера.

При одновременном применении с противоопухолевыми ЛС, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии и гипомагниемии. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных. При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с костными метастазами следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2–3 мес после начала лечения золедроновой кислотой.

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием. У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом. Несмотря на то что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты.

Препарат не следует смешивать с другими ЛС.

Способ применения и дозы

В/в, капельно, в течение не менее 15 мин.

При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3–4 нед. Дополнительно рекомендуется назначать внутрь препараты, содержащие кальций, в дозе 500 мг/сут и витамин D в дозе 400 МЕ/сут.

При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуемая доза составляет 4 мг однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.

Пациенты с нарушением функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями. Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови <400 мкмоль/л (<4,5 мг/дл) коррекция режима дозирования не требуется.

Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь. Доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня Cl креатинина, рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault. При тяжелых нарушениях функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) применять золедроновую кислоту не рекомендуется.

Нарушение функции почек определяется по следующим параметрам:

Для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) — повышение содержания креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл.

Для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) — повышение содержания креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигнет значений, превышающих исходную величину не более чем на 10%, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Приготовление инъекционного раствора

Раствор готовить в асептических условиях; 4 мг растворить в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивать до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Не использовать растворы, содержащие кальций. Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C не более 24 ч. Раствор, хранившийся в холодильнике, перед введением следует согреть до комнатной температуры.

Передозировка

Симптомы: при острой передозировке золедроновой кислоты возможны нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая концентрацию кальция, фосфатов и магния в плазме крови. При случайной передозировке пациент должен находиться под постоянным наблюдением.

Лечение: в случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузий кальция глюконата.

Особые указания

Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости рекомендуется введение физиологического раствора перед, во время или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны ССС.

После введения препарата необходим постоянный контроль концентрации кальция, магния, фосфора и креатинина в сыворотке крови.

На фоне терапии золедроновой кислотой следует тщательно следить за функцией почек. К факторам риска возникновения нарушения функции почек относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных ЛС и слишком быстрое введение препарата.

Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты такие случаи пока не зарегистрированы.

На фоне лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, у онкологических больных описаны случаи развития остеонекроза челюсти, в связи с чем до начала лечения бисфосфонатами необходимо предусмотреть стоматологическое обследование и в случае наличия факторов риска (анемия, коагулопатии, инфекции, плохая гигиена или заболевания полости рта, сопутствующая химио- или лучевая терапия, лечение кортикостероидами) провести соответствующие профилактические процедуры. На фоне лечения золедроновой кислотой больным с факторами риска по возможности следует избегать стоматологических оперативных вмешательств.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами не проводились. В случае появления побочных эффектов со стороны ЦНС рекомендуется избегать деятельности, требующей повышенного внимания и скорости психических и двигательных реакций.

Форма выпуска

Лиофилизат, содержащий 4 мг золедроновой кислоты (в пересчете на безводное вещество). Во флаконах темного нейтрального стекла вместимостью 10 мл, герметично укупоренных пробками из резины и закрытые алюминиево-пластиковыми колпачками. По 5 мл растворителя (вода для инъекций) в ампулах нейтрального стекла, имеющих кольцо натяжения для вскрытия, или с точкой разлома или без нее.

По 100 мл растворителя (натрия хлорида раствор для инфузий 0,9%) в контейнерах полимерных для инфузионных растворов однократного применения с двумя стерильными портами. 1 контейнер помещают в мешок из ПЭ или ПЭ-полиамидной пленки.

По 1 фл. с препаратом и 1 амп. с растворителем (вода для инъекций) в контурной ячейковой упаковке. 1 контурная ячейковая упаковка вместе с ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным в картонной пачке.

1 контурная ячейковая упаковка вместе с ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным, 1 контейнер в мешке с растворителем (натрия хлорида раствор для инфузий 0,9%) в картонной пачке.

При упаковке растворителя (вода для инъекций) в импортные ампулы, имеющие кольцо натяжения для вскрытия, или в ампулы с точкой разлома, нож или скарификатор ампульный не вкладывают.

Производитель

Производитель лиофилизата:

1. ЗАО «Фарм-Синтез»

Адрес: 115419, Россия, Москва, 2-й Рощинский пр., 8.

Тел.: (495) 796-94-33; факс: (495) 796-94-34.

Юридический адрес: 111024, Россия,Москва, ул. 2-я Кабельная, 2, стр. 9.

или

2. ООО «Компания «ДЕКО»

Юридический адрес: 129344, Россия, Москва, ул. Енисейская, 3, корп. 4.

Адрес производства: 171130, Россия, Тверская обл., Вышневолоцкий р-н, п. Зеленогорский, ул. Советская, 6А

или

3. ООО «Диамед»

Юридический адрес: 123182, Россия, Москва, ул. Живописная, 46, стр. 8.

Адрес производства: 123182, Россия, Москва, ул. Живописная, 46, стр. 8.

Производитель растворителя (вода для инъекций):

1. ЗАО «Фарм-Синтез»

Адрес: 115419, Россия, Москва, 2-й Рощинский пр., 8.

Тел.: (495) 796-94-33; факс: (495) 796-94-34.

Юридический адрес: 111024, Россия, Москва, ул. 2-я Кабельная, 2, стр. 9.

или

2. ООО «Компания «ДЕКО»

Юридический адрес: 129344, Россия, г. Москва, ул. Енисейская, д.З, корп. 4.

Адрес производства: 171130, Россия, Тверская обл., Вышневолоцкий р-н, п. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6А.

или

3. ООО «Альтаир»

Юридический адрес: 142100, Россия, Московская обл., г. Подольск, ул. Комсомольская, 1.

Адрес производства: 142279, Россия, Московская обл., Серпуховский р-н, п. Оболенск, здание 31.

Производитель растворителя (натрия хлорида раствор для инфузий 0,9%):

ООО «Завод Медсинтез»

Адрес: 620144, Россия, г. Екатеринбург, ул. 8 марта, 90а.

Адрес производства: 624130, Россия, Свердловская обл., г. Новоуральск, ул. Торговая, стр. 15.

Организация, принимающая претензии:

ЗАО «Фарм-Синтез»

Адрес: 115419, Россия, Москва, 2-й Рощинский пр., 8.

Тел: (495) 796-94-33 факс: (495) 796-94-34.

Юридический адрес: 111024, Россия, Москва, ул. 2-я Кабельная, 2, стр. 9.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения 

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Восстановленный раствор — при температуре от 5 до 25 °C
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 

Лиофилизат — 3 года, восстановленный раствор — 24 ч, растворитель (вода для инъекций) — 5 лет, растворитель (натрия хлорид раствор для инфузий 0,9%) — 3 года. Срок годности комплекта устанавливается по компоненту с наименьшим сроком годности.